Univerzální vakcína proti chřipce je na dohled

Nedávno vyšla informace o tom, že další univerzální vakcína proti chřipce - tentokrát založená na bázi mRNA a s velmi slibnými preklinickými výsledky - je oficiálně v 1. fázi klinických zkoušek.

Tento článek, ve kterým se o nich dozvíte více, vyšel původně na seznamu.

Univerzální chřipková vakcína na dohled?

Ještě před třemi lety by nejčastější odpověď na otázku “který virus způsobí příští pandemii?” zněla naprosto jednoznačně: virus chřipky! 

Proč je ale bežný, na první pohled nevinný chřipkový virus takovým strašákem pro lidi, kteří se zabývají potenciálními pandemickými hrozbami? Abychom to pochopili, musíme si ujasnit, co vlastně chřipka je. A nejjednodušší bude začít tím, že si povíme, co chřipka není. 

—

Většina sezónních nachlazení je způsobena jinými viry, než těmi chřipkovými. Obvyklými viníky jsou Rhinoviry, coxsackie viry, RSV a nebo koronaviry (ano!). Všechny tyto virové skupiny dokážou navodit symptomy, které často popisujeme jako “chřipečku”, či — chceme-li reflektovat obecně známý a vědecky podložený fakt, že muži prodělávají respirační onemocnění hůře, než ženy — jako “rýmičku”. Nesmějte se — studie opravdu naznačují, že estrogen, tedy ženský pohlavní hormon, významně tlumí množení některých virů, a proto se ženy obecně s nachlazením srovnávají lépe, než muži. Ale to jsme odbočili. Zpět k chřipce.

Virus chřipky je zkrátka jen jeden z těch, které dokážou navodit respirační onemocnění. Průměrně zabije každý rok asi tisíc lidí (celosvětově se toto číslo odhaduje na 500.000). To, co ho dělá “výjimečným” ve smyslu pandemické připravenosti, je jeho biologie. 

— 

Za poslední tři roky jsme patrně všichni zaregistrovali, že virus je něco jako malá kulička složená z proteinů (bílkovin), ve které je zabalená genetická informace, podle které se tyto proteiny vyrábí. Účelem této kuličky není nic jiného, než se množit. To bohužel milý virus nezvládne sám, a tak musí za účelem splnění svého biologického poslání využít nějakou buňku. Buňky obvykle obsahují vše potřebné k tomu, aby mohl virus vytvořit absurdní množství svých kopií, a posunul se tak zase o něco blíže k ovládnutí světa. 

Tedy, takhle nějak by to asi bylo, kdyby virus uměl přemýšlet, nebo alespoň cokoli dělat aktivně. To neumí. Naše malá kulička je ve skutečnosti zcela pasivní a její osud záleží na tom, co se děje v jejím okolí. Virus je ve skutečnosti tak pasivní, že se virologové dodnes hádají, jestli se vůbec dá označit jako “živý”.

V případě chřipkového viru je tato kulička tvaru poněkud oválného a je asi tisíckrát menší než šířka vašeho vlasu. Proteiny tvořící její povrch má obalené tukovou membránou. Bez ní nemůže existovat, a proto je solidní prevencí nákazy mýt si ruce mýdlem. Mýdlo, jak všichni dobře víme, tuk efektivně likviduje. Uvnitř je pečlivě zabalená genetická informace ve formě ribonukleové kyseliny, tedy RNA. A tady začíná ta legrace, která dělá z kuličky monstrum. 

Genetická informace viru chřipky totiž není složena v jednom kousku molekuly RNA, jak by se na slušný virus patřilo. Chřipka je v tomto ohledu trochu jako mikroskopický Voldemort. Jeho genetická informace je totiž rozsekaná na osm částí. Důsledkem tohoto zdánlivě nepodstatného detailu je, že pro virus chřipky je velmi jednoduché vytvořit nový kmen, který se svými vlastnostmi bude lišit od ostatních. Funguje to následovně.  

—

Zběhlejší čtenáři tuší, že bavíme-li se o chřipkovém viru, obvykle dodáváme nějaké kryptické kombinace písmen a čísel, které zdánlivě nedávají smysl. Mluvím o věcech, co vypadají jako “H1N1”, “H3N2”, “H5N1” a podobných. 

Interpretace těchto šifer je ve skutečnosti velmi prostá. Značí typy proteinů přítomných na povrchu virových částic. Pod písmenem “H” se skrývá zkratka pro hemagglutinin — tedy protein, díky kterému se dokáže chřipkový virus přichytit na naše buňky a donutit je, aby ho pohltily. Jeho role je tedy velmi podobná nechvalně proslulému spike (S) proteinu viru SARS-CoV-2. Písmeno “N” pak značí protein zvaný neuraminidáza. Její role spočívá v tom, že umožňuje nově vzniklému viru odpojit se od buňky, která ho stvořila. 

Známe osmnáct různých hemagglutininů. H1-H18. Neuraminidáz asi jedenáct. N1-N11. Asi už tušíte, kam tím mířím.

Pro hemagglutinin i pro neuraminidázu je vyhrazen v genomu chřipky jeden zvláštní kousek. Pokud se potkají v jedné buňce dva různé kmeny chřipky, řekněme H2N1 a H1N3, může se lehce stát, že se kusy genomu prohodí mezi sebou a vznikne tak úplně nový virus — třeba, v našem případě, H1N1. Něco podobného se stalo v roce 2009, kdy jsme registrovali poslední chřipkovou pandemii, způsobenou právě kmenem H1N1. Znáte ho spíše jako “prasečí chřipku”, případně “Mexickou chřipku”. Jen tento kmen chřipkového viru zabil asi 300000 lidí.

Tomuto procesu se říká antigenní shift, neboli česky “antigenní zlom”, a popisuje to případ, kdy se díky záměně celého segmentu genomu za jiný objeví nový virus, jaký naše imunita ještě neviděla. Antigenní shift spolu s jiným procesem zvaným antigenní drift (o tom později) zapříčiňují to, že prakticky každou sezonu koluje v populaci jiný kmen chřipky. Proto byste jako odborníci odpovídající na otázku “který virus způsobí příští pandemii” (patrně) odpověděli, že pravděpodobně ten chřipkový. 

Je to také důvod, proč je dobré se proti chřipce přeočkovávat každý rok — a je to také důvod, proč ne vždycky je chřipková vakcína zrovna tou nejúčinnější. Proč je ale takový problém vytvořit vakcínu, která by byla doopravdy dobrá?

—

Současné vakcíny proti chřipce obsahují maximálně čtyři varianty chřipkových virů. K tomu, aby byly připraveny v dostatečné době před očekávanou chřipkovou sezónou, je potřeba začít s jejich výrobou asi půl roku předem. Je tedy jasné, že nemůžeme každou sezonu počkat na to, jakou variantu viru pro nás příroda přichystá. Musíme předvídat, jaký kmen se objeví zrovna příští sezonu. 

Klíčovým antigenem (tedy tím, na co bude reagovat náš imunitní systém) chřipkového viru je právě hemagglutinin. Hemagglutinin, jak jsme si řekli výše, je protein zodpovědný za to, že se chřipkový virus umí dostat do našich buněk. Dělá to tak, že se chytne odpovídající struktury na povrchu našich buněk, pomyslně zatáhne za kliku, a donutí buňku, aby jej pustila dovnitř. 

Naučíme-li naši imunitu rozpoznávat chřipkový hemagglutinin, stane se to, že si naše tělo vytvoří protilátky. Tyhle protilátky fungují tak, že se dokážou přichytit na molekulu hemagglutininu (říkáme tomu, že se vážou na hemagglutinin, nebo že ho rozpoznávají) a v závislosti na tom, kam přesně se na tuhle zapeklitou molekulu přichytí, mohou plnit různé funkce. 

Tak například, pokud si náš imunitní systém vytvoří protilátky, které rozpoznávají právě to místo na hemagglutininu, kterým se chřipka váže na naše buňky, tak tomuhle přichycení prostě a jednoduše zabrání. Takovým protilátkám, které brání vazbě viru na buňku (a tedy technicky vzato i samotné infekci), říkáme neutralizační. 

A zde nastupuje ten druhý proces, o kterém jsem mluvil výše, tedy antigenní drift. 

Antigenní drift v jistém smyslu popisuje to, co pozorujeme poslední tři roky u našeho známého SARS-CoV-2. Ve zkratce se jedná o tohle. Existence imunity v populaci (například proti hemagglutininu typu H1) vede k tomu, že chřipkovým virům obsahujícím právě tento H1 se příliš nedaří plnit své poslání (ovládnout svět). 

V ideálním případě by takto neúspěšný virus zhynul bídnou smrtí (evolučně, protože virus sám o sobě nežije, víme?) a dále neotravoval životy spokojených hostitelů, tedy nás, lidí. V biologii je ale máloco “ideální případ”. 

Při každém množení viru (tedy při každé replikaci jeho genomu, při každém kopírování jeho genetické informace) dojde k několika chybám. Je to stejné, jako kdybyste vzali klávesnici a bez nároku na použití tlačítka “delete” se jali otrocky přepisovat tento článek. Pokud nejste nadlidi, sem tam by se ve vaší kopii mého textu vyskytl nějaký překlep. Ten překlep by ve většině případů nedával smysl, ale našly by se výjimky, kdy by výměna písmena ve slově vytvořila slovo úplně jiné — smysluplné. 

Úplně stejně to funguje při kopírování virové genetické informace. Při kopírování vznikají chyby, a ty chyby často nedávají smysl, což vede k tomu, že virus obsahující takovou chybu nefunguje. Občas se ale najde chyba, která smysl dává, a umožní vytvořit lehce pozměněný, ale funkční virus. A tento pozměněný, ale funkční virus už nemusí být rozpoznáván protilátkami. Takový nový virus pak lehce v populaci nahradí ten původní, protože proti němu existuje jen malá imunita. 

Tomuhle celému se říká “imunitní tlak”. Je to jev, kdy imunita existující v populaci působí jako selekční tlak, ve smyslu, že přežijí pouze varianty viru, které nejsou imunitou omezovány. 

—

Je tu jedna potenciální cesta ven. Univerzální vakcína. Taková, která by nám zajistila imunitu proti všem kmenům chřipky, které můžeme potkat — a ne jen proti vybraným čtyřem, které jsme slavnostně předpovědeli o sezonu dříve jako ty nejvíce rizikové. 

Nápad udělat univerzální vakcínu proti chřipce není nic nového. Pokusů bylo nesčetné množství. Daly by se rozčlenit do dvou kategorií. 

Za prvé, ty, které se rozhodly nacpat do vakcíny více antigenů v hotové podobě. Česky to znamená, že jste nevzali jen čtyři kmeny chřipky, ale třeba deset, a vložili jste je do vakcíny. Zní to velmi logicky, ale náš imunitní systém je poněkud vykutálený a ne vždy se chová tak, jak bychom si přáli. Přáli bychom si pochopitelně, aby se naše imunita naučila efektivně rozpoznávat všechno, co jí do vakcíny dáme. Realita je taková, že náš imunitní systém si z ní prostě vybere, co uzná za vhodné. A to je kámen úrazu.

Náš imunitní systém je věc dokonalá, ale ne bezchybná. Neumí předpovídat, co přijde příští sezonu — tedy minimálně to neumí tak dobře, jako lidé, kteří se tomu věnují. Lepší vrabec v hrsti…znáte to. Lepší čtyři antigeny, na které zareagujeme, než deset, které se budou chovat nepředvídatelně.

Druhá kategorie “univerzálních vakcín” je neméně zajímavá. V nich jdeme cestou přesně opačnou. To znamená, že do vakcíny vložíme například jen kus hemagglutininu — ale takový kus, který je ve všech chřipkových virech stejný. Náš imunitní systém by se tedy měl díky jednomu kusu antigenu naučit rozpoznávat všechny chřipkové viry. 

Teoreticky je to krásné, ale praxe se jako příliš růžová zatím neukázala. Ty kusy antigenů, které jsou společné pro všechny chřipkové viry, totiž z nějakého důvodu náš imunitní systém příliš nezajímají. Říkáme tomu, že nejsou imunogenní, a znamená to, že náš imunitní systém je prostě nechce vidět, ani když mu je naservírujete na stříbrném podnose. A když už je náhodou vidí, tak to má tu chybu, že protilátky namířené proti takovým epitopům nebývají neutralizační, protože — logicky — nejsou namířené proti tomu kousku proteinu, kterým se virus váže na naše buňky, a tím pádem mu v té vazbě nic nebrání a vesele nás infikuje i přesto, že je obalen protilátkami. 

Stejně dopadly i jiné pokusy o univerzální vakcínu, které ji založily na jiných chřipkových proteinech, třeba na neuraminidáze nebo nukleoproteinu, který se nachází uvnitř viru. 

—

Claudia Arevalo a její kolegové na to šli malinko jinak.

Inspirovali se přístupem číslo jedna a nacpali do vakcíny dvacet antigenů. Vtip je v tom, že nepoužili dvacet virů nebo snad dvacet reprezentativních proteinů z nich, ale použili mRNA zabalenou do lipidových nanočástic. A z nějakého důvodu, který nám není ještě úplně jasný, to vypadá, že to funguje. 

Díky chytré selekci daných antigenů ale dosáhli toho, že z téhle mRNA platformy dostali imunitní odpověď nejen proti části hemagglutininu, která se váže na buňku (a protilátky proti ní budou mít tedy neutralizační charakter), ale zároveň i proti oblastem proteinu, které jsou společné pro více druhů hemagglutininu. Jinými slovy, tahle vakcína stimuluje jak specifickou odpověď pro každý daný antigen (tedy neutralizační protilátky), tak generuje ony “univerzální” protilátky, které jsme nebyli schopni z imunity dosud vytřískat. 

Nejen neutralizační protilátky jsou totiž účinné protilátky. Existují i jiné ochranné druhy protilátek — například takové, co označí buňky napadené virem a usnadní naší imunitě jejich likvidaci. 

Proč vám to vyprávím? Protože pokud se ukáže, že to je pravda, pak by bylo vysoce pravděpodobné, že lidé vakcinovaní takovou vakcínou by byli do velké míry chráněni proti těžkému onemocnění i v případě, že by se objevil zcela nový chřipkový virus — takový, který by mohl způsobit další pandemii. 

Není to ovšem tak jednoduché. Jelikož každý z nás, kdo je na světě dostatečně dlouho na to, aby prožil alespoň jednu zimu, se s nějakým druhem chřipkového viru setkal, znamená to, že každý z nás má nějaké protilátky proti chřipce. Otázkou za miliony je, zda přítomnost takových protilátek bude pro vakcínu (a imunitní odpověď na ni) něco znamenat — u chřipky známe fenomén tzv. antigenního hříchu (original antigenic sin. (vysvětlíme, nebo můžem dát odkaz na můj blog). Nic zatím nenasvědčuje tomu, že by měly nastat komplikace, ale je nutno si přiznat, že v tomto směru jsme teprve na začátku. 

Vakcíny proti chřipce vyrobené současnou technologií se vyrábí asi 6 měsíců. Jak ukázaly události posledních let, to je sakra dlouho, uvažujeme-li nějakou potenciální rychlou reakci na vznikající pandemii.    

Tahle vakcína je momentálně v začátku své dráhy po klinických testech.